Lluís Montoliu: “Nem todos sofrem com a mesma COVID, no nível genético e ainda não sabemos bem o porquê”

Estimativas filogenéticas sugerem que o contágio zero poderia ter ocorrido em outubro de 2019. Esses cinco meses não foram uma eternidade em termos de disseminação do vírus? 

Anna Planas: Desde o início, quando ainda não havia alarme social, eu me interessei pelo tema, embora não fosse meu foco de pesquisa. Eu estava vendo as notícias sobre o vírus na China e percebi que era muito alarmante. Isso me levou a ficar muito interessada nesse tema. Algumas características dessa infecção eram curiosas: por que algumas pessoas têm a doença tão grave e outras são assintomáticas? Pensamos agora que isso é provável que aconteça em outras infecções, embora geralmente não haja infecções pandêmicas que afetem tantos milhões de cada vez e uma gripe assintomática nunca teria sido detectada. Dentro do CSIC e do Hospital de Sant Pau y del Clínic, começamos a pensar em estudar isso e estamos trabalhando, como muitos outros cientistas do mundo, em estudos que relacionam a genética com a doença. O que temos diante de nós é saber qual será a porcentagem de casos graves que podem ser explicados por causas genéticas. Um seminário recente comentou que a genética poderia explicar até 50% dos casos graves, talvez seja muito, mas é claro que a genética desempenha um papel fundamental na explicação de casos graves, particularmente alterações genéticas na via de tipo I do interferon.

Onde o sistema imunológico falha e qual papel do interferon? O vírus em si tem mecanismos para reduzir a produção de interferon. Produzido em menor escala, ele dá uma vantagem ao vírus?

Anna Planas: O interferon é uma arma que temos para combater os vírus. É a primeira medida de contenção, uma proteína essencial na defesa contra infecções virais. As pessoas incapazes de desenvolver uma boa resposta de interferon, por exemplo, porque têm uma mutação num gene na via do interferon tipo I, têm demonstrado ter casos mais graves. Estamos aprendendo mais, e estudos atuais encontrarão mais genes envolvidos na gravidade clínica da COVID-19. As vias de sinalização ou resposta são muito complexas, não apenas um gene, a via do interferon é a que se encontra à frente, mas é necessária uma resposta completa de acompanhamento. Se qualquer passo pequeno da engrenagem não funcionar, a resposta ao vírus é muito menor. E aí está o cerne da questão. Os fatores genéticos serão descobertos em pessoas que, por exemplo, têm uma pequena variante genética que pode torná-los menos eficientes no combate ao vírus. Se fatores genéticos forem adicionados à idade e aos fatores de risco com morbidades vasculares, cardiovasculares etc., o risco de desenvolver COVID-19 grave vai aumentando. O risco genético é certamente um fator importante.

Onde temos que ser mais vigilantes, com idosos, imunocomprometidos, outros coletivos que devem incrementar sua proteção?

Anna Planas: Há fatores envolvidos que estão aparecendo, mas não são totalmente conhecidos. O vírus ataca não só o pulmão, mas todo o organismo. O vírus se une a uma proteína chamada ACE2, que é a porta de entrada do vírus nas células. O ACE2 não é expresso apenas no pulmão, embora seja o órgão mais gravemente afetado e o que geralmente é fatal. Estamos vendo que, em algumas pessoas, o vírus produz outras complicações de longo prazo, fenômenos trombóticos… Esse vírus afeta muito as células endoteliais, que revestem os vasos sanguíneos. Doenças que levam ao enfraquecimento do sistema vascular, como diabetes mellitus, doenças cardiovasculares ou obesidade mórbida, talvez uma situação de inflamação basal dessas pessoas possa favorecer a tempestade de citocinas, são um grande fator de risco.

Em que ponto estamos em termos de genética?

Lluís Montoliu: O que cabe é esperar que os tratamentos sejam cada vez mais personalizados, e haja uma medicina personalizada. É muito importante saber que uma pessoa tem determinantes genéticos que, provavelmente, farão com que ela desenvolva uma COVID mais grave. Se soubermos disso com antecedência, podemos iniciar os tratamentos e preparar essa pessoa para evitar o fracasso; o mesmo para qualquer tipo de câncer ou qualquer tipo de doença rara congênita. Se houver tratamento, se soubermos o que é a mutação, qual é a variedade genética que a pessoa tem e o resto das variedades genéticas do genoma, podemos administrar um tratamento adequado e personalizado. Podemos esperar, em um futuro imediato, e em muitos casos já é uma realidade, que mulheres, por exemplo, com câncer de mama, terão um tratamento adequado às variantes genéticas que possuem, conhecidas após realizar rapidamente uma biópsia para dar a eles o que precisam. Esse é um dos benefícios que a genômica nos trouxe.

Qual é o peso da carga hereditária sobre as doenças mais letais e quais são os hábitos de vida? 

Lluís Montoliu: Há muitos tipos de doenças. Em doenças monogênicas e congênitas, um único gene é capaz de produzir uma patologia. Aqui, a origem genética está fora de dúvida. Depois, há doenças muito complexas, como artrite, Alzheimer ou diabetes, nas quais se pode ter uma predisposição genética, mas a interação com o meio ambiente e com o contexto pode propiciá-las ou pode nos proteger. Aqui entram em jogo conceitos como idade, o envelhecimento, será mais provável desenvolver um câncer quanto mais idade tivermos, nosso estilo de vida, se formos sedentários, provavelmente teremos problemas cardiovasculares mais cedo, a dieta que temos ou onde vivemos, no campo ou na cidade. Nem tudo é genético. Como pessoas, temos muito a fazer para evitar que uma doença surja. Melhorar a dieta, não consumir drogas, fazer algum exercício… Esta é a interação complexa de nossos hábitos com a genética.

Estaremos, no futuro, em condições totalmente diferentes em face de qualquer outra pandemia?

Luis Montoliu: Qualquer pandemia seria dizer muito. Os vírus estão no mundo há muito mais tempo do que nós e demonstraram sua capacidade de adaptação em várias circunstâncias. Em seguida, pode ser um vírus que tem pouco ou nada a ver com este. Espero que possamos aproveitar um pouco do que já sabemos para, novamente, o mais rápido possível, ter uma vacina preventiva ou uma estratégia proativa de tratamento. Devemos continuar apostando que a ciência é robusta e há investimento suficiente mesmo em temas que hoje podem nos parecer “exóticos”. Luis Enjuanes trabalhava com coronavírus há 35 anos. Grande parte da população não tinha ouvido falar deles e talvez alguém se pergunte por que continuar investindo no laboratório de Luis? Graças ao fato de ter permanecido, ele foi o primeiro a determinar o que acontece e quais são as melhores vacinas que podem ser desenvolvidas.

Quais incógnitas ainda precisam ser esclarecidas? 

Anna Planas: Cada vez que um gene associado à gravidade clínica da doença é encontrado, há um longo caminho a percorrer para entender completamente como essa relação funciona e por que as pessoas com deficiência ou alteração genética sofrem de uma doença mais séria. É preciso estudar como funciona esse gene, o que está fazendo a proteína que ele codifica, como se relaciona com outras proteínas, como as células respondem, tanto a fazer! Diferentes grupos do CSIC colaboram na equipe, por exemplo o CNB (Centro Nacional de Biotecnología), com Marta López de Diego, que pode trabalhar com o vírus e infectar células nas quais se reproduzam as deficiências ou variantes genéticas detectadas nos pacientes… Aliás, podemos aprender muito da biologia, para desvendar os mecanismos moleculares subjacentes e identificar possíveis alvos terapêuticos, formas de prevenir a propagação do vírus, procurar possíveis tratamentos… A pesquisa, não só a atual, mas o conhecimento acumulado de muitos anos, notavelmente na AIDS, permitiu o desenvolvimento de antivirais que têm sido utilizados no tratamento da COVID-19 e tornou possível a obtenção de vacinas anti-COVID-19 em tempo recorde. A pesquisa sempre ajudará a lidar com novas infecções no futuro. A COVID revelou como somos vulneráveis​a uma infecção viral que pode mudar a vida de todo o mundo.

E o que aprendemos com isso tudo?

Anna Planas: O que foi alcançado é incrível: desenvolver vacinas anti-COVID em um ano que já estão provando sua eficácia. Por exemplo, as vacinas Pfizer ou Moderna, que são de RNA mensageiro, uma tecnologia totalmente nova, pela qual Katalin Kariko poderia até ser candidata ao Prêmio Nobel, permitirá uma nova geração de vacinas não só para este, mas para outros vírus. Neste momento, todas as vacinas aprovadas parecem ser muito eficazes contra a COVID-19, mas não sabemos quanto tempo durará a imunidade, só saberemos com o passar dos anos. Pode haver variabilidade na resposta às vacinas que pode ter um componente genético. Não sabemos se a duração da imunidade será a mesma para todos. Também não podemos descartar que futuras mutações no vírus exijam vacinação periódica, como é o caso do vírus da gripe. Porém, novas vacinas anti-COVID-19 estão sendo desenvolvidas, também no CSIC, ainda em fase de estudo, que terão um espectro de ação mais amplo e deverão conferir imunidade mesmo quando o vírus sofrer mutações específicas.

Para nós, a lição é clara, somos pesquisadores, mas as situações em que trabalhamos são muito precárias. A lição é que não devemos baixar a guarda, é necessário investir em pesquisa. Acho que a população aprendeu muito nessa época. Mas o que é mais preocupante é que a vacinação não chegará a todos da mesma forma. Levará algum tempo para alcançar a imunidade mundial da população, porque haverá muitas regiões do planeta em que levará anos para que toda a população seja vacinada.